Malalties renals minoritàries

La detecció precoç és vital

Tot i que el genoma humà ja s’ha seqüenciat, que no desxifrat, la genètica encara es troba a la infància.

A causa de la seva complexitat i a les dificultats d’entendre aquest llibre de la vida que és l’ADN, la genètica ha centrat els seus primers esforços en les malalties monogèniques, majoritàriament catalogades com a rares.

Actualment es coneixen entre 6.000 i 7.000 malalties rares, de les quals entre el 70% i el 80% tenen causa genètica, i s’han identificat ja més de 4.200 gens associats a aquestes malalties monogèniques rares.

Un 70% d’aquestes comencen a manifestar-se durant els primers anys de vida.

Un dels objectius plantejats per l’International Rare Diseases Research Consortium per a l’any 2027 és que tots els afectats rebin un diagnòstic dins del primer any després que es manifestin els primers símptomes, i que es disposi de tractaments per, com a mínim, mil malalties rares.

D’aquestes 6.000, més del 85% són molt rares, amb una prevalença inferior a un pacient per cada milió de persones. Només 149, les més freqüents, que afecten entre 1 i 5 de cada 10.000 persones, es relacionen amb el 80% dels casos.

De tota manera, segons la base de dades Orphanet, almenys uns 300 milions de persones patirien al món alguna d’aquestes malalties, que suposa un 4% de la població mundial.

Cinquena causa d’insuficiència renal

Dins de la seva superespecialització en Urologia i Nefrologia, la Fundació Puigvert és centre de referència per a les malalties renals minoritàries (forma part de les xarxes CSUR, XUEC y ERKnet). Aquestes es divideixen bàsicament en hereditàries i glomerulars, de tipus immunològic.

La Dra. Roser Torra, coordinadora de la Unitat de Malalties Renals Minoritàries i de Recerca de Nefrologia de la Fundació, explica que per ara es coneixen unes 300 malalties renals rares, que són majoritàriament hereditàries, amb una prevalença de 60 a 80 casos per 100.000 persones.

Globalment, són la quarta causa més comuna d’insuficiència renal, després de la diabetis, la hipertensió i la glomerulonefritis.

Com a mínim un 15% dels adults i la majoria d’infants que requereixen teràpia renal substitutiva pateixen una malaltia renal rara.

Entre les més freqüents hi ha la poliquistosi renal autosòmica dominant, la síndrome d’Alport, la nefropatia túbulo-intersticial autosòmica dominant, la malaltia de Fabry, l’esclerosi tuberosa, la malaltia de Von Hippel-Lindau, tubulopaties, etc.

Des de la unitat de malalties renals hereditàries s’atenen uns 800 afectats per malalties renals rares. “Donada la seva diversitat, n’hi ha unes de molt greus i altres de lleus; varien els símptomes, els òrgans afectats, l’esperança de vida, etc.”. I la majoria no disposen de tractaments eficaços. “Són pacients d’alta complexitat que requereixen un abordatge multidisciplinari”.

La síndrome d’Alport, per exemple, la segona malaltia renal hereditària més freqüent després de la poliquistosi renal autosòmica dominant, és origen d’insuficiència renal i pot causar pèrdua auditiva neurosensorial i anomalies oculars.

Tres patrons

Existeixen tres patrons d’ herència per a les malalties renals hereditàries: autosòmic dominant, autosòmic recessiu i lligat al cromosoma X. En les d’herència autosòmica dominant, com la poliquistosi renal, tenir una sola còpia del gen mutat -del pare o de la mare- és suficient perquè la malaltia es manifesti.

Generalment apareix a l’edat adulta i la majoria de pacients tenen el pare o la mare també afectats. El risc de transmetre la malaltia als seus descendents és del 50%.

En les malalties d’herència autosòmica recessiva, com la cistinúria, la cistinosi, la poliquistosi renal autosòmica recessiva o la nefronoptisi, únicament les persones amb les dues còpies del gen mutades manifesten la malaltia i els pares dels malalts són portadors d’una mutació, però no pateixen la malaltia.

Afecten tots dos sexes per igual i la probabilitat que una parella de portadors tingui un fill afectat és del 25%. En les famílies amb malalties autosòmiques recessives és freqüent la consanguinitat.

Finalment, en les malalties d’ herència lligada al cromosoma X, els homes afectats pateixen una forma més greu de la malaltia que les dones afectades, en tenir una sola còpia d’ aquest cromosoma, comparat amb les dues que tenen les dones. Les dones afectades transmetran la malaltia al 50% dels seus fills, i el 50% de les seves filles.

Per als homes afectats, totes les seves filles tindran la malaltia, tot i que generalment amb una afectació més lleu, i cap dels seus fills homes patirà la malaltia. Alguns exemples de malalties renals amb aquest patró d’herència són la síndrome d’Alport lligat al sexe i la malaltia de Fabry.

Enorme variabilitat clínica

Tret de les que cursen amb símptomes molt obvis, no és fàcil reconèixer una malaltia rara. “L’estudi de l’ADN, tant cromosòmic com de les seves lletres o nucleòtids, és la base del diagnòstic genètic”, recorda la Dra. Elisabet Ars, cap del Laboratori de Genètica i Biologia Molecular de la Fundació amb més de vint anys d’ experiència.

“En els pacients amb malalties renals, la sospita d’una causa monogènica és elevada si compleixen algun dels següents criteris: tenir altres familiars afectats de malaltia renal, un començament primerenc de la malaltia -que pot manifestar-se fins i tot en el període prenatal-, i una afectació extrarenal, com sordesa, alteracions oculars, polidactilia, alteracions esquelètiques, de creixement, és a dir, afectació sindròmica”.

El temps mitjà que es triga a obtenir un diagnòstic precís d’una malaltia rara és de cinc anys, “però, en estar tan especialitzats”, afegeix la Dra. Ars, “el nostre termini és molt menor. Algunes més comunes, com l’Alport, o la poliquistosi renal dominant, són més senzilles de diagnosticar; per a aquesta última, amb molts pacients, n’hi ha prou amb una ecografia. I davant d’un infant amb quists renals, podem trigar sis mesos o menys a diagnosticar una malaltia monogènica. Però en un 30% dels casos amb sospita de tenir una causa monogènica, no la trobem”.

Tot i així, matisa que hi ha una enorme variabilitat clínica en una mateixa malaltia i en una mateixa família, la qual cosa dificulta la sospita clínica.

“Per això de vegades els trasplantaments renals de donants emparentats poden no servir”. Lògicament, les actuacions ràpides milloren el pronòstic. “Si es tracta aviat la microalbuminúria i altres problemes, es pot preservar millor la funció renal”.

Exploradors de l'ADN

Igual que en qualsevol altra malaltia, el diagnòstic en aquests casos requereix una correcta exploració física, l’avaluació dels antecedents familiars i la possible consanguinitat; l’arbre genealògic, absolutament imprescindible, és de gran utilitat.

Es determina així l’estat d’ “afectat”, “sa”, “portador” o “en risc” de cada familiar; de vegades són necessàries exploracions i estudis genètics a altres membres de la família.

Per a tot això, és essencial l’experiència del genetista, que sàpiga distingir la patogenicitat de les variants a l’ADN, o les variacions en expressió o penetrança d’ una determinada malaltia. “La nostra feina”, confirma la Dra. Ars, “consisteix a explorar aquests gens, les variants”.

Ara coneixem al voltant de 500 gens causants o associats a malaltia renal, però a poc a poc se’n van validant d’altres.

L’anàlisi genètica, a través de panells de gens, confirma les sospites en alguns casos, però hi ha moltes situacions inespecífiques, gens recessius que no es manifesten i variants de significat incert.

El diagnòstic es complica a causa de l’elevada heterogeneïtat d’aquestes malalties (edat d’inici, gravetat i progressió dels símptomes, manifestacions extrarenals) i al considerable solapament de les manifestacions clíniques entre diverses malalties.

Hi ha, a més, una heterogeneïtat genètica (diversos gens causen una mateixa malaltia) que pot ser molt elevada, com en la nefronoptisi, ciliopaties relacionades amb més de 20 gens causants, i la síndrome nefròtica còrtico-resistent, amb més de 50 gens; en els quists renals, hi pot haver implicats un centenar de gens.

Amb els resultats a la mà, classifiquen les variants de l’ADN en una de cinc categories: patogènica, probablement patogènica, variant de significat clínic incert, probablement benigna i benigna.

Diagnòstic i assessorament

El diagnòstic genètic-molecular té per objectiu, mitjançant la seqüenciació de l’ADN del pacient, identificar una variant patogènica (també denominada mutació) en un determinat gen.

Una de les seves principals limitacions és que no detecta totes les variants patogèniques, ja que poden trobar-se en regions no analitzades per la tecnologia; si el resultat del diagnòstic genètic és negatiu, no permet descartar el diagnòstic clínic de sospita de la malaltia.

Efectuat el diagnòstic, es procedeix al consell o assessorament genètic del pacient i/o familiars: un professional especialitzat comunica el resultat, ofereix informació sobre la malaltia, possibles tractaments, el risc de patir-la o transmetre-la, com prevenir-la, o com tractar-la.

Si el pacient o familiar es troba en edat reproductiva, és molt important plantejar-li les opcions reproductives.

Aquestes inclouen el diagnòstic prenatal i el diagnòstic genètic preimplantacional, així com la possibilitat de no fer cap tipus d’ intervenció, de l’adopció, o bé de recórrer a donants de semen o òvuls per a la posterior fecundació in vitro.

També se’ls informa de les associacions de pacients, si n’hi hagués, i se’ls ofereix ajuda psicològica, si ho desitgen.

Malalties glomerulars

L’altre gran conjunt de malalties renals minoritàries són les glomerulars que, llevat d’alguns casos excepcionals, són d’índole immunològica, no genètica.

Cada ronyó té més d’un milió de petits filtres, els glomèruls, que formen part de la unitat funcional del ronyó, la nefrona.

Al glomèrul hi té lloc la filtració del plasma sanguini, primera fase de la formació de l’ orina. Es compon d’una xarxa de petits vasos, els capil·lars, i funciona com un colador que deixa passar les petites molècules i l’excés d’ aigua. Permet eliminar els residus, tot conservant les molècules més grans que necessita l’organisme, com l’hemoglobina i les proteïnes.

La malaltia glomerular pot provocar la pèrdua de sang i proteïnes per l’orina. La presència de sang a l’ orina o hematúria pot donar un color rosat o marró a l’ orina. La proteinúria o presència de proteïnes a l’orina li pot donar un aspecte escumós, depenent de la quantitat.

La lesió de les cèl·lules que componen la barrera de filtració és allò que produeix la pèrdua tant de sang com de proteïnes.   Com que el dany produït a les diferents estructures glomerulars és a nivell cel·lular, l’estàndard per al correcte diagnòstic de les malalties glomerulars és la biòpsia renal.

“Hi ha unes 25 malalties glomerulars”, indica la Dra. Montserrat Díaz, nefròloga de la Unitat de Diagnòstic de Malalties Renals Minoritàries de la Fundació Puigvert. “Algunes són minoritàries i d’altres molt rares. Les més perilloses són de tipus inflamatori i autoimmunes. Destaquen la vasculitis associada a ANCAS, la nefropatia lúpica, la nefropatia IgA -una de les més freqüents-, la membranosa, les membranoproliferatives, o la nefropatia per dipòsits de C3, que és molt rara i ha estat una de les últimes a descobrir-se.”

“Després hi ha la síndrome nefròtica idiopàtica, la glomerulonefritis per lesions mínimes, la glomerulosclerosi segmentària focal, la mesangial IgM, i després les glomerulopaties secundàries, com les derivades de neoplàsies o malaltia hematològica; són minoritàries, però molt perilloses”. Cita també les secundàries a fàrmacs, moltes d’elles infra diagnosticades.

Nefròtic i nefrític

Les malalties renals en general, i les glomerulars en particular, són poc simptomàtiques. En alguns casos, quan hi ha pèrdua important de proteïnes o de sang per orina, són fàcilment reconeixibles.

Les anàlisis de sang rutinàries sí que poden detectar petites pèrdues de sang en orina (microhematúria), cosa que condueix a revisions més profundes.

“D’aquí la importància una vegada més del diagnòstic precoç”, insisteix la Dra. Díaz. “Els retards empitjoren la situació. El ronyó es va fibrossant, es va morint; quan el pacient arriba en fase de cicatriu renal, podem fer molt poc”. L’equip d’experts de la Fundació Puigvert efectua entre 100 i 150 Biòpsies renals a l’any, amb les quals diagnostica més de mig centenar malalties glomerulars. I com a centre de referència nacional i europeu en malalties glomerulars (xarxes CSUR, XUEC y ERKnet), reben moltes segones consultes per confirmar o aclarir sospites.

La proteinúria és de rang nefròtic quan la quantitat de proteïnes que s’elimina per l’orina és superior a 3 g/dia (també es mesura el quocient proteïnes/creatina en una mostra d’orina, i si és superior a 300 mg/mmol en aquest cas). Si la proteinúria s’associa a una disminució de l’albúmina en plasma (hipoalbuminèmia menor de 30 g/L), es tracta d’una síndrome nefròtica.

En aquest cas, es poden inflar els turmells (edemes), i detectar-se una pressió arterial alta; augmenta del risc de contraure infeccions, ja que part de les proteïnes que es perden són anticossos, i sang que es coagula més del normal, amb el consegüent risc de trombosi. En alguns casos de malaltia glomerular, la proteinúria no arriba a ser de rang nefròtic, i es pot associar o no a hematúria.

L’ aparició de forma brusca d’ hematúria, edemes, hipertensió arterial i d’ insuficiència renal, correspon a una inflamació aguda, una síndrome nefrítica.

El control estricte de la hipertensió en totes les malalties glomerulars és fonamental, perquè augmenta el risc de malalties cardiovasculars i és un factor de progressió cap a la malaltia renal crònica terminal i la necessitat de tractament substitutiu renal.

Algunes infeccions, com la del virus de l’hepatitis C, poden produir glomerulonefritis membranoproliferativa; són reaccions immunes i inflamatòries amb característiques postinfeccioses. Infeccions cròniques, com la tuberculosi, o agudes, com la leishmaniosi, també poden causar afectació renal.

Importància de l’atenció primària en la detecció de les Glomerulopaties

Fins no fa gaire, la imatge pública i mediàtica que es tenia del ronyó era la d’un òrgan ‘secundari’ comparat amb patologies més ‘serioses’, com les cardíaces, les infeccioses o les tumorals. “El ronyó era el que ningú no es vol mirar però tothom tem”, resumeix la Dra. Díaz.

Aquesta ignorància institucional i social ha fet que molts pacients “vinguessin en estat de prediàlisi. És cert que, si cuidem el cor, el ronyó no es deteriora, però el ronyó té les seves pròpies malalties”.

Un càncer en un altre òrgan, per exemple, pot afectar els ronyons, ja que per aquí passa la major quantitat de sang per minut.

Estadístiques recents mostren que el nombre de malalts renals supera el d’altres malalties notificables, que són les que reben la major part dels pressupostos d’investigació.

A menys visibilitat, menys finançament i menys interès públic.

“La situació”, reconeix la Dra. Díaz, ”està canviant a poc a poc, gràcies als esforços dels nefròlegs per mantenir més comunicació amb els centres d’atenció primària, realitzant uns programes de cribratge més eficaços, com la inclusió de la creatinina sèrica i el filtratge glomerular estimat en els paràmetres de les analítiques bàsiques, on abans només es mirava la urea, i un augment progressiu del nostre arsenal terapèutic, derivat d’un interès creixent per part de la indústria farmacèutica”.

Com altres malalties orfes, les glomerulars amb prou feines han rebut atenció per part dels investigadors i de la indústria farmacèutica. La Dra. Díaz explica que, en ser d’arrel immunològica, s’han fet servir i es fan servir fàrmacs destinats als trasplantaments, immunosupressors, com Tacrolimus, Micofenolat, cortisona, o la ciclofosfamida.

S’ha aconseguit així allargar la vida dels malalts i millorar la seva qualitat de vida. “Ara, en canvi, hi ha un auge investigador, i molts assajos clínics amb fàrmacs prometedors per a les malalties autoimmunes i inflamatòries”. Envia, doncs, un missatge tranquil·litzador: “Als pacients amb una malaltia glomerular sempre els diem que ‘no et moriràs d’això’, d’una glomerulonefritis; en casos greus, amb gran deteriorament renal, la diàlisi o el trasplantament renal són remeis cada vegada més segurs i més estesos”.