Enfermedades renales minoritarias

La detección precoz es vital

Aunque el genoma humano ya se ha secuenciado, que no descifrado, la genética está aún en sus comienzos.

Debido a su complejidad, a las dificultades de entender ese libro de la vida que es el ADN, ha centrado sus primeros esfuerzos en las enfermedades monogénicas, en su mayoría catalogadas como raras.

Actualmente se conocen entre 6.000 y 7.000 enfermedades raras, de las que entre el 70% y el 80% tienen causa genética, y se han identificado ya más de 4.200 genes asociados a esas enfermedades monogénicas raras.

El 70% de ellas comenzarían a manifestarse en la infancia. 

Uno de los objetivos planteados por el International Rare Diseases Research Consortium para el año 2027 es que todos los afectados reciban un diagnóstico dentro del primer año tras el inicio de la enfermedad, así como que se disponga de tratamientos para, al menos, mil de las enfermedades raras.

De esas 6.000 enfermedades raras, más del 85% son muy raras, con una prevalencia inferior a un paciente por millón de personas. Solo 149, las más frecuentes, que afectan a entre 1 y 5 de cada 10.000 personas, se relacionan con el 80% de los casos.

De todos modos y según la base de datos Orphanet, al menos unos 300 millones de personas padecerían en el mundo alguna de esas enfermedades, lo que supone el 4% de la población mundial. 

Quinta causa de fallo renal

Dentro de su superespecialización en Urología y Nefrología, la Fundació Puigvert es centro de referencia para las enfermedades renales minoritarias (forma parte de las redes CSUR, XUEC y ERKnet ). Estas se dividen básicamente en hereditarias y en glomerulares, de tipo inmunológico.

La Dra. Roser Torra, coordinadora de la Unidad de Enfermedades Renales Minoritarias y de Investigación de Nefrología de la Fundació, explica que por ahora se conocen unas 300 enfermedades renales raras, en su mayoría hereditarias, con una prevalencia de 60 a 80 casos por 100.000 personas.

Globalmente, son la cuarta causa más común de fallo renal después de la diabetes, hipertensión y glomerulonefritis.

Al menos el 15% de los adultos y la mayoría de niños que requieren terapia renal sustitutiva tienen una enfermedad renal rara.

Entre las más frecuentes, la poliquistosis renal autosómica dominante, el síndrome de Alport, la nefropatía túbulo-intersticial autosómica dominante, la enfermedad de Fabry, la esclerosis tuberosa, la enfermedad de Von Hippel-Lindau, tubulopatías, etc. 

Desde la unidad de enfermedades renales hereditarias atienden a unos 800 afectados por alguna de ellas. “Dada su diversidad, hay unas muy graves y otras leves; varían los síntomas, los órganos afectados, la esperanza de vida, etc.”. Y la mayoría no disponen de tratamientos eficaces. “Son pacientes de alta complejidad que requieren un abordaje multidisciplinar”.

El síndrome de Alport, por ejemplo, la segunda enfermedad renal hereditaria más frecuente después de la poliquistosis renal autosómica dominante, origina insuficiencia renal  y puede causar pérdida auditiva neurosensorial y anomalías oculares.

Tres patrones

Existen tres patrones de herencia para las enfermedades renales hereditarias: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al cromosoma X. En las de herencia autosómica dominante, como la poliquistosis renal, tener una sola copia del gen mutado -del padre o de la madre- es suficiente para que la enfermedad se manifieste.

Generalmente aparece en la edad adulta y la mayoría de pacientes tienen al padre o la madre también afectados. El riesgo de transmitir la enfermedad a sus descendientes es del 50%.

En las enfermedades de herencia autosómica recesiva, como la cistinuria, la cistinosis, la poliquistosis renal autosómica recesiva o la nefronoptisis, únicamente las personas con las dos copias del gen mutadas manifiestan la enfermedad y los padres de los enfermos son portadores de una mutación, pero no padecen la enfermedad.

Afectan a ambos sexos por igual y la probabilidad de que una pareja de portadores tenga un hijo afectado es del 25%. En las familias con enfermedades autosómicas recesivas es frecuente la consanguinidad.

Por último, en las enfermedades de herencia ligada al cromosoma X los varones afectados padecen una forma más grave de la enfermedad que las mujeres afectadas al tener una sola copia de este cromosoma frente a las dos de las mujeres. Las mujeres afectadas transmitirán la enfermedad al 50% de sus hijos varones, y el 50% de sus hijas.

Para los varones afectados, todas sus hijas tendrán la enfermedad, aunque generalmente con una afectación más leve,  y ninguno de sus hijos varones padecerá la enfermedad. Algunos ejemplos de enfermedades renales con este patrón de herencia son el síndrome de Alport ligado al sexo y la enfermedad de Fabry.

Enorme variabilidad clínica 

Salvo las que cursan con síntomas muy obvios, no es fácil reconocer una enfermedad rara. “El estudio del ADN, tanto cromosómico como de sus letras o nucleótidos, es la base del diagnóstico genético”, recuerda la Dra. Elisabet Ars, jefa del Laboratorio de Genética y Biología Molecular de la Fundació y con más de veinte años de experiencia.

“En los pacientes con enfermedades renales la sospecha de una causa monogénica funciones elevada si cumplen alguno  de los siguientes criterios: tener otros familiares afectados de enfermedad renal, un comienzo temprano de la enfermedad -que puede manifestarse incluso en el periodoprenatal-, y una afectación extrarrenal, como sordera, alteraciones oculares, polidactilia, alteraciones esqueléticas, de crecimiento, es decir, afectación sindrómica”.

El tiempo medio que se tarda en obtener un diagnóstico preciso de una enfermedad rara es de cinco años, “pero, al estar tan especializados", añade la Dra. Ars, "nuestro plazo es mucho menor. Algunas más comunes, como el Alport,  o la poliquistosis renal dominante, son más sencillas de diagnosticar; para esta última basta una ecografía en muchos pacientes. Y ante un niño con quistes renales podemos tardar seis meses o menos en diagnosticar enfermedad monogénica. Pero en un 30% de los casos con sospecha de tener una causa monogénica no la encontramos”.

Aun así, matiza que hay una enorme variabilidad clínica en una misma enfermedad y en una misma familia lo cual dificulta la sospecha clínica.

“Por eso a veces los trasplantes renales de donantes emparentados pueden no servir”. Lógicamente, las actuaciones rápidas mejoran el pronóstico. “Si se trata pronto la microalbuminuria y otros problemas se puede preservar mejor la función renal”.

Exploradores del ADN

Al igual que en cualquier otra enfermedad, el diagnóstico en estos casos requiere una correcta exploración física, la evaluación de los antecedentes familiares y la posible consanguinidad; el árbol genealógico, absolutamente imprescindible, es de gran utilidad.

Se determina así el estado de “afectado”, “sano”, “portador” o “en riesgo” de cada familiar, siendo a veces necesarias exploraciones y estudios genéticos a otros miembros de la familia. 

Para todo ello es esencial la experiencia del genetista, que sepa distinguir la patogenicidad de las variante en el ADN o las variaciones en expresión o penetrancia de una determinada enfermedad. “Nuestro trabajo", confirma la Dra. Ars, "consiste en explorar estos genes, las variantes".

Ahora conocemos alrededor de 500 genes causantes o asociados a enfermedad renal pero poco a poco se van validando otros.

El análisis genético, a través de paneles de genes, confirma las sospechas en algunos casos, pero hay muchas situaciones inespecíficas, genes recesivos que no se manifiestan y variantes de significado incierto.

El diagnóstico se complica debido a la elevada heterogeneidad de estas enfermedades (edad de inicio, gravedad y progresión de los síntomas, manifestaciones extrarrenales) y al considerable solapamiento de las manifestaciones clínicas entre varias enfermedades.

Hay además una heterogeneidad genética (varios genes causan una misma enfermedad) que puede ser muy elevada, como en la nefronoptisis y ciliopatías relacionadas con más de 20 genes causantes y el síndrome nefrótico córtico-resistente con más de 50 genes; y en los quistes renales puede haber implicados un centenar de genes.

Con los resultados en la mano, clasifican las variantes del ADN en una de cinco categorías: patogénica, probablemente patogénica, variante de significado clínico incierto, probablemente benigna y benigna. 

Diagnóstico y asesoramiento

El diagnóstico genético-molecular tiene por objetivo, mediante la secuenciación del ADN del paciente, identificar una variante patogénica (también denominada mutación) en un determinado gen.

Una de sus principales limitaciones es que no detecta todas las variantes patogénicas, pues pueden hallarse en regiones no analizadas por la tecnología; si el resultado del diagnóstico genético es negativo no permite descartar el diagnóstico clínico de sospecha de la enfermedad. 

Efectuado el diagnóstico, se procede al consejo o asesoramiento genético del paciente y/o familiares: un profesional especializado comunica el resultado, ofrece información sobre la enfermedad, posibles tratamientos, el riesgo de padecerla o transmitirla, prevenirla o tratarla.

Si el paciente o familiar se encuentra en edad reproductiva es muy importante plantearle las opciones reproductivas.

Éstas incluyen el diagnóstico prenatal, el diagnóstico genético preimplantacional, así como la posibilidad de no realizar ningún tipo de intervención, de la adopción o bien de recurrir a donantes de semen u óvulos para la posterior fecundación in vitro.

También se les informa de las asociaciones de pacientes, si las hubiera, y se les ofrece si lo desean ayuda psicológica. 

Enfermedades glomerulares

El otro gran conjunto de enfermedades renales minoritarias son las glomerulares, que son, salvo algunos casos excepcionales, de índole inmunológica, no genética.

Cada riñón tiene más de un millón de pequeños filtros, los glomérulos, que forman parte de la unidad funcional del riñón, la nefrona.

En el glomérulo tiene lugar la filtración del plasma sanguíneo, primera parte de la formación de la orina. Se compone de una red de pequeños vasos, los capilares, y funciona como un colador que deja pasar las pequeñas moléculas y el exceso de agua. Permite eliminar los desechos, pero conservar las moléculas más grandes como la hemoglobina y las proteínas que el organismo necesita.

La enfermedad glomerular puede provocar la pérdida de sangre y proteínas por la orina. La presencia de sangre en la orina o hematuria puede dar  un color rosado o marrón a la orina. La proteinuria o proteínas en la orina le puede dar un aspecto espumoso aunque depende de la cantidad.

La lesión de las células que componen la barrera de filtración es la producirá la perdida tanto de sangre como de proteínas en la orina.   Como el daño producido en las diferentes estructuras glomerulares es a nivel celular el estándar para el correcto diagnóstico de las enfermedades glomerulares es la biopsia renal.

“Hay unas 25 enfermedades glomerulares”, indica la Dra. Montserrat Díaz, nefróloga de la Unidad de Diagnóstico de Enfermedades Renales Minoritarias de la Fundació Puigvert. “Algunas son minoritarias y otras muy raras. Las más peligrosas son de tipo inflamatorio y autoinmunes. Destacan la vasculitis asociada a ANCAS, la nefropatía lúpica, la nefropatía IgA -una de las más frecuentes-, la membranosa, las membranoproliferativas, o la nefropatía por depósitos de C3, que es muy rara y ha sido una de las últimas en descubrirse."

"Luego están el síndrome nefrótico idiopático, la glomerulonefritis por lesiones mínimas, la glomerulosclerosis segmentaria focal, la mesangial IgM, y después las glomerulopatías secundarias, como las derivadas de neoplasias o enfermedad hematológica; estas son minoritarias pero muy peligrosas”. Cita también las secundarias a fármacos, muchas de ellas infra diagnosticadas.

Nefrótico y nefrítico 

Las enfermedades renales en general y las glomerulares en particular son poco sintomáticas, algunos casos, cuando hay pérdida importante de proteínas o de sangre por orina, son fácilmente reconocibles.

Los análisis de sangre rutinarios sí pueden detectar pequeñas pérdidas de sangre en orina (microhematuria), lo que conduce a revisiones más profundas.

“De ahí la importancia una vez más del diagnóstico temprano”, insiste la Dra. Díaz. “Los retrasos empeoran la situación. El riñón se va fibrosando, se va muriendo; cuando el paciente llega en fase de cicatriz renal podemos hacer muy poco”. El equipo de expertos de la Fundació Puigvert efectúa entre 100 y 150 Biopsias renales al año con las que diagnostica más de  medio centenar enfermedades glomerulares. Y como centro de referencia nacional y europeo (redes CSUR, XUEC y ERKnet) reciben muchas segundas consultas para confirmar o esclarecer sospechas. 

La proteinuria es de rango nefrótico cuando la cantidad que se elimina por la orina es superior a 3 g/día (también se mide el cociente proteínas/creatina en una muestra de orina y es superior a 300 mg/mmol en este caso). Si la proteinuria se asocia a una disminución de la albúmina en plasma (hipoalbuminemia menor de 30 g/L) se trata de un síndrome nefrótico.

En tal caso puede aparecer hinchazón de los tobillos (edemas), presión arterial alta, aumento del riesgo de contraer infecciones, pues parte de las proteínas que se pierden son anticuerpos, y sangre que se coagula más de lo normal, con el consiguiente riesgo de trombosis. En algunos casos de enfermedad glomerular la proteinuria no llega a ser de rango nefrótico y se puede asociar o no a hematuria. 

La aparición de forma brusca de hematuria, edemas, hipertensión arterial y de insuficiencia renal corresponde a una inflamación aguda, un síndrome nefrítico.

El  control estricto de la hipertensión en todas las enfermedades glomerulares es fundamental,  porque aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y es un factor de progresión hacia la enfermedad renal crónica terminal y la necesidad de tratamiento sustitutivo renal.

Algunas infecciones, como la del virus de la hepatitis C, pueden producir glomerulonefritis membranoproliferativa; son reacciones inmunes e inflamatorias con características postinfecciosas. Infecciones crónicas, como la tuberculosis, o agudas, como la leishmaniosis, también pueden causar afectación renal.

Importancia de la atención primaria en la detección de las Glomerulopatías 

Hasta no hace mucho, el riñón era, en la imagen pública y mediática, un órgano ‘secundario’ con respecto a patologías más serias como las cardiacas, las infecciosas o las tumorales. “El riñón era el que nadie quiere mirar pero todo el mundo teme”, resume la Dra. Díaz.

Esa ignorancia institucional y social ha hecho que muchos pacientes “vinieran en estado prediálisis. Cierto que si cuidamos el corazón el riñón no se deteriora, pero el riñón tiene sus propias enfermedades".

Un cáncer en otro órgano, por ejemplo, puede afectar a los riñones, pues por ahí pasa la mayor cantidad de sangre por minuto.

Estadísticas recientes muestran que el número de enfermos renales supera el de otras enfermedades notificables, que se llevan la mayor parte de los presupuestos de investigación.

A menor visibilidad menor financiación e interés público.

“La situación", reconoce la Dra. Díaz, "está cambiando poco a poco gracias a los esfuerzos de los nefrólogos para mantener una mayor comunicación con los centros de atención primaria, realizando unos programas de cribado mas eficaces como la inclusión de la creatinina sérica y el filtrado glomerular estimado en los parámetros de las analíticas básicas donde antes solo se medía la urea y un aumento progresivo de nuestro arsenal terapéutico derivado de un  mayor interés de la industria farmacéutica”. 

Como otras enfermedades huérfanas, las glomerulares apenas han recibido atención por parte de los investigadores y de la industria farmacéutica. La Dra. Díaz explica que, al ser de raíz inmunológica, se han usado y se usan fármacos destinados a los trasplantes, inmunosupresores, como Tacrolimus, Micofenolato, cortisona o la ciclofosfamida.

Se ha conseguido así alargar la vida de los enfermos y mejorar su calidad de vida. “Ahora en cambio hay un auge investigador y muchos ensayos clínicos con fármacos prometedores para las enfermedades autoinmunes e inflamatorias”. Envía sin embargo un mensaje tranquilizador: “A los pacientes con enfermedad glomerular siempre les decimos que ‘no te morirás de esto’, de una glomerulonefritis; en casos graves, con gran deterioro renal, la diálisis o el trasplante renal son remedios cada vez más seguros y extendidos”.