Dins del seu superespecialización en Urologia i Nefrologia, la Fundació Puigvert és centre de referència per a les malalties renals minoritàries, que es divideixen bàsicament en hereditàries i en glomerulars, de tipus immunològic.

La doctora Roser Torra, coordinadora de la Unitat de Malalties Renals Minoritàries i de Recerca de Nefrologia de la Fundació, explica que ara com ara es coneixen unes 300 malalties renals rares, en la seva majoria hereditàries, amb una prevalença de 60 a 80 casos per 100.000 persones. Globalment, són la quarta causa més comuna de fallada renal després de la diabetis, hipertensió i glomerulonefritis. Almenys el 15% dels adults i la majoria de nens que requereixen teràpia renal substitutiva tenen una malaltia renal rara. Entre les més freqüents, la poliquistosis renal autosòmica dominant, la síndrome de Alport, la nefropatia túbul-intersticial autosòmica dominant, la malaltia de Fabry, l'esclerosi tuberosa, la malaltia de Von Hippel-Lindau, tubulopatías, etc. 

Des de la unitat de malalties renals hereditàries atenen uns 800 afectats per alguna d'elles. “Donada la seva diversitat, hi ha unes molt greus i altres lleus; varien els símptomes, els òrgans afectats, l'esperança de vida, etc.”. I la majoria no disposen de tractaments eficaços. “Són pacients d'alta complexitat que requereixen un abordatge multidisciplinari”. La síndrome de Alport, per exemple, la segona malaltia renal hereditària més freqüent després de la poliquistosis renal autosòmica dominant, origina insuficiència renal  i pot causar pèrdua auditiva neurosensorial i anomalies oculars.

Existeixen tres patrons d'herència per a les malalties renals hereditàries: autosòmic dominant, autosòmic recessiu i lligat al cromosoma X. En les d'herència autosòmica dominant, com la poliquistosis renal, tenir una sola còpia del gen mutat -del pare o de la mare- és suficient perquè la malaltia es manifesti. Generalment apareix en l'edat adulta i la majoria de pacients tenen al pare o la mare també afectats. El risc de transmetre la malaltia als seus descendents és del 50%.

En les malalties d'herència autosòmica recessiva, com la cistinúria, la cistinosis, la poliquistosis renal autosòmica recessiva o la nefronoptisis, únicament les persones amb les dues còpies del gen mutades manifesten la malaltia i els pares dels malalts són portadors d'una mutació, però no pateixen la malaltia. Afecten tots dos sexes per igual i la probabilitat que una parella de portadors tingui un fill afectat és del 25%. En les famílies amb malalties autosòmiques recessives és freqüent la consanguinitat.

Finalment, en les malalties d'herència lligada al cromosoma X els homes afectats pateixen una forma més greu de la malaltia que les dones afectades en tenir una sola còpia d'aquest cromosoma enfront de les dues de les dones. Les dones afectades transmetran la malaltia al 50% dels seus fills homes, i el 50% de les seves filles. . Per als homes afectats totes les seves filles tindran la malaltia, encara que generalment amb una afectació més lleu,  i cap dels seus fills homes patirà la malaltia. Alguns exemples de malalties renals amb aquest patró d'herència són la síndrome de Alport lligat al sexe i la malaltia de Fabry.

Excepte les quals cursen amb símptomes molt obvis, no és fàcil reconèixer una malaltia rara. “L'estudi de l'ADN, tant cromosòmic com de les seves lletres o nucleòtids, és la base del diagnòstic genètic”, recorda Elisabet Ars, cap del Laboratori de Genètica i Biologia Molecular de la Fundació i amb més de vint anys d'experiència. “En els pacients amb malalties renals la sospita d'una causa monogénica funcions elevada si compleixen algun  dels següents criteris: tenir altres familiars afectats de malaltia renal, un començament primerenc de la malaltia -que pot manifestar-se fins i tot en el periodoprenatal-, i una afectació extrarrenal, com a sordesa, alteracions oculars, polidactília, alteracions esquelètiques, de creixement, és a dir, afectació sindròmica”.

El temps medio que es triga a obtenir un diagnòstic precís d'una malaltia rara és de cinc anys, “però, en estar tan especialitzats -afegeix la doctora Ars-, el nostre termini és molt de menor. Algunes més comunes, com el Alport,  o la poliquistosis renal dominant, són més senzilles de diagnosticar; per a aquesta última basta una ecografia en molts pacients. I davant un nen amb quistos renals podem trigar sis mesos o menys a diagnosticar malaltia monogénica. Però en un 30% dels casos amb sospita de tenir una causa monogénica no la trobem”.

Així i tot, matisa que hi ha una enorme variabilitat clínica en una mateixa malaltia i en una mateixa família la qual cosa dificulta la sospita clínica. “Per això a vegades els trasplantaments renals de donants emparentats poden no servir”. Lògicament, les actuacions ràpides milloren el pronòstic. “Si es tracta aviat la microalbuminuria i altres problemes es pot preservar millor la funció renal”.

Igual que en qualsevol altra malaltia, el diagnòstic en aquests casos requereix una correcta exploració física, l'avaluació dels antecedents familiars i la possible consanguinitat; l'arbre genealògic, absolutament imprescindible, és de gran utilitat. Es determina així l'estat de “afectat”, “sa”, “portador” o “en risc” de cada familiar, sent a vegades necessàries exploracions i estudis genètics a altres membres de la família. 

Per a tot això és essencial l'experiència del genetista, que sàpiga distingir la patogenicitat de les variant en l'ADN o les variacions en expressió o penetrancia d'una determinada malaltia. “El nostre treball -confirma la doctora Ars- consisteix a explorar aquests gens, les variants. Ara coneixem al voltant de 500 gens causants o associats a malaltia renal però a poc a poc es van validant uns altres. L'anàlisi genètica, a través de panells de gens, confirma les sospites en alguns casos, però hi ha moltes situacions inespecífiques, gens recessius que no es manifesten i variants de significat incert. El diagnòstic es complica a causa de l'elevada heterogeneïtat d'aquestes malalties (edat d'inici, gravetat i progressió dels símptomes, manifestacions extrarrenales) i al considerable solapament de les manifestacions clíniques entre diverses malalties. Hi ha a més una heterogeneïtat genètica (diversos gens causen una mateixa malaltia) que pot ser molt elevada, com en la nefronoptisis i ciliopatías relacionades amb més de 20 gens causants i la síndrome nefrótico córtico-resistent amb més de 50 gens; i en els quistos renals pot haver-hi implicats un centenar de gens”. Amb els resultats a la mà, classifiquen les variants de l'ADN en una de cinc categories: patogènica, probablement patogènica, variant de significat clínic incert, probablement benigna i benigna.

El diagnòstic genètic-molecular té per objectiu, mitjançant la seqüenciació de l'ADN del pacient, identificar una variant patogènica (també denominada mutació) en un determinat gen. Una de les seves principals limitacions és que no detecta totes les variants patogèniques, perquè poden trobar-se en regions no analitzades per la tecnologia; si el resultat del diagnòstic genètic és negatiu no permet descartar el diagnòstic clínic de sospita de la malaltia. 

Efectuat el diagnòstic, es procedeix al consell o assessorament genètic del pacient i/o familiars: un professional especialitzat comunica el resultat, ofereix informació sobre la malaltia, possibles tractaments, el risc de patir-la o transmetre-la, prevenir-la o tractar-la. Si el pacient o familiar es troba en edat reproductiva és molt important plantejar-li les opcions reproductives. Aquestes inclouen el diagnòstic prenatal, el diagnòstic genètic preimplantacional, així com la possibilitat de no realitzar cap mena d'intervenció, de l'adopció o bé de recórrer a donants de semen o òvuls per a la posterior fecundació in vitro. També se'ls informa de les associacions de pacients, si n'hi hagués, i se'ls ofereix si ho desitgen ajuda psicològica.

L'altre gran conjunt de malalties renals minoritàries són les glomerulars, que són, excepte alguns casos excepcionals, d'índole immunològica, no genètica. Cada ronyó té més d'un milió de petits filtres, els glomérulos, que formen part de la unitat funcional del ronyó, la nefrona. En el glomérulo té lloc la filtració del plasma sanguini, primera part de la formació de l'orina. Es compon d'una xarxa de petits gots, els capil·lars, i funciona com un colador que deixa passar les petites molècules i l'excés d'aigua. Permet eliminar les deixalles, però conservar les molècules més grans com l'hemoglobina i les proteïnes que l'organisme necessita.

La malaltia glomerular pot provocar la pèrdua de sang i proteïnes per l'orina. La presència de sang en l'orina o hematúria pot donar  un color rosat o marró a l'orina. La proteïnúria o proteïnes en l'orina li pot donar un aspecte espumós encara que depèn de la quantitat. La lesió de les cèl·lules que componen la barrera de filtració és la produirà la perduda tant de sang com de proteïnes en l'orina.   Com el mal produït en les diferents estructures glomerulars és a nivell cel·lular l'estàndard per al correcte diagnòstic de les malalties glomerulars és la  biòpsia renal.

“Hi ha unes 25 malalties glomerulars”, indica la doctora Montserrat Díaz, nefròloga de la Unitat de Diagnòstic de Malalties Renals de la Fundació Puigvert. “Algunes són minoritàries i altres molt rares. Les més perilloses són de tipus inflamatori i auntoinmunes. Destaquen la vasculitis associada a ANQUES, la nefropatia lúpica, la nefropatia IgA -una de les més freqüents-, la membranosa, les membranoproliferativas, o la nefropatia per dipòsits de C3, que és molt rara i ha estat una de les últimes a descobrir-se. Després estan la síndrome nefrótico idiopàtic, la glomerulonefritis per lesions mínimes, la glomeruloesclerosis segmentària focal, la mesangial IgM, i després les glomerulopatías secundàries, com les derivades de neoplàsies o malaltia hematològica; aquestes són minoritàries però molt perilloses”. Cita també les secundàries a fàrmacs, moltes d'elles infradiagnosticadas.

Les malalties renals en general i les glomerulars en particular són poc simptomàtiques, alguns casos, quan hi ha pèrdua important de proteïnes o de sang per orina, són fàcilment recognoscibles. Les anàlisis de sang rutinaris sí que poden detectar petites pèrdues de sang en orina (microhematúria), la qual cosa condueix a revisions més profundes. “D'aquí la importància una vegada més del diagnòstic primerenc”, insisteix la doctora Díaz. “Els retards empitjoren la situació. El ronyó es va fibrosando, es va morint; quan el pacient arriba en fase de cicatriu renal podem fer molt poc”. L'equip d'experts de la Fundació Puigvert efectua entre 100 i 150 Biòpsies renals a l'any amb les quals diagnostica més de  mig centenar malalties glomerulars. I com a centre de referència nacional i europeu reben moltes segones consultes per a confirmar o esclarir sospites. 

La proteïnúria és de rang nefrótico quan la quantitat que s'elimina per l'orina és superior a 3 g/dia (també es mesura el quocient proteïnes/creatina en una mostra d'orina i és superior a 300 mg/mmol en aquest cas). Si la proteïnúria s'associa a una disminució de l'albúmina en plasma (hipoalbuminemia menor de 30 g/L) es tracta d'una síndrome nefrótico. En tal cas pot aparèixer inflor dels turmells (edemes), pressió arterial alta, augment del risc de contreure infeccions, perquè part de les proteïnes que es perden són anticossos, i sang que es coagula més del normal, amb el consegüent risc de trombosi. En alguns casos de malaltia glomerular la proteïnúria no arriba a ser de rang nefrótico i es pot associar o no a hematúria. 

L'aparició de manera brusca d'hematúria, edemes, hipertensió arterial i d'insuficiència renal correspon a una inflamació aguda, una síndrome nefrítica. El  control estricte de la hipertensió en totes les malalties glomerulars és fonamental,  perquè augmenta el risc de malalties cardiovasculars i és un factor de progressió cap a la malaltia renal crònica terminal i la necessitat de tractament substitutiu renal Algunes infeccions, com la del virus de l'hepatitis C, poden produir glomerulonefritis membranoproliferativa; són reaccions immunes i inflamatòries amb característiques postinfeccioses. Infeccions cròniques, com la tuberculosi, o agudes, com la leishmaniosis, també poden causar afectació renal.

Fins no fa molt, el ronyó era, en la imatge pública i mediàtica, un òrgan ‘secundari’ respecte a patologies més serioses com les cardíaques, les infeccioses o les tumorals. “El ronyó era el que ningú vol mirar però tothom tem”, resumeix la doctora Díaz. Aquesta ignorància institucional i social ha fet que molts pacients “vinguessin en estat prediàlisi. Cert que si cuidem el cor el ronyó no es deteriora, però el ronyó té les seves pròpies malalties. Un càncer en un altre òrgan, per exemple, pot afectar els ronyons, perquè per aquí passa la major quantitat de sang per minut. Estadístiques recents mostren que el nombre de malalts renals supera el d'altres malalties notificables, que s'emporten la major part dels pressupostos de recerca”. A menor visibilitat menor finançament i interès públic. “La situació -reconeix la doctora Díaz- està canviant a poc a poc gràcies als esforços dels nefròlegs per a mantenir una major comunicació amb els centres d'atenció primària, realitzant uns programes de garbellat mes eficaços com la inclusió de la creatinina sèrica i el filtrat glomerular estimat en els paràmetres de les analítiques bàsiques on abans només es mesurava la urea i un augment progressiu del nostre arsenal terapèutic derivat d'un  major interès de la indústria farmacèutica”. 

Com altres malalties òrfenes, les glomerulars a penes han rebut atenció per part dels investigadors i de la indústria farmacèutica. La doctora Díaz explica que, a l'ésser d'arrel immunològica, s'han usat i s'usen fàrmacs destinats als trasplantaments, immunosupressors, com Tacrolimus, Micofenolato, cortisona o la ciclofosfamida. S'ha aconseguit així allargar la vida dels malalts i millorar la seva qualitat de vida. “Ara en canvi hi ha un auge investigador i molts assajos clínics amb fàrmacs prometedors per a les malalties autoimmunes i inflamatòries”. Envia no obstant això un missatge tranquil·litzador: “Als pacients amb malaltia glomerular sempre els diem que ‘no et moriràs d'això’, d'una glomerulonefritis; en casos greus, amb gran deterioració renal, la diàlisi o el trasplantament renal són remeis cada vegada més segurs i estesos”.